소식

Nov 17, 2023

광범위한 스크리닝을 통해 인간 병원체에서 이전에 발견되지 않은 아미노글리코사이드 저항성 유전자가 밝혀졌습니다.

Communications Biology 6권, 기사 번호: 812(2023) 이 기사 인용 151 액세스 4 Altmetric Metrics 세부 정보 항생제 내성은 부분적으로 다음과 같은 이유로 인해 인간 건강에 점점 더 큰 위협이 되고 있습니다.

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 812(2023) 이 기사 인용

151 액세스

4 알트메트릭

측정항목 세부정보

항생제 내성은 수평적 유전자 전달을 통해 항생제 내성 유전자(ARG)를 축적하는 병원체로 인해 부분적으로 인간 건강에 대한 위협이 커지고 있습니다. 새로운 ARG는 일반적으로 널리 확산될 때까지 인식되지 않으므로 확산을 줄이는 능력이 제한됩니다. 이 연구에서 우리는 병원체에서 이전에 발견되지 않은 이동성 ARG를 식별하기 위해 박테리아 게놈의 대규모 컴퓨터 스크리닝을 사용합니다. ~100만 개의 게놈에서 34,053개의 고유한 아미노글리코시드 변형 효소(AME)를 인코딩하는 1,071,815개의 유전자를 예측합니다. 이들은 7,612개 계열(<70% 아미노산 동일성)로 클러스터되며 그 중 88개는 이전에 설명되었습니다. 50개의 새로운 AME 계열이 이동성 유전 요소 및 병원성 숙주와 연관되어 있습니다. 이들 중에서 실험적으로 테스트된 AME 28개 중 24개는 대장균의 아미노글리코사이드에 대한 내성을 부여했으며, 17개는 임상 중단점 이상의 내성을 제공했습니다. 이 연구는 임상적으로 관련된 아미노글리코사이드 저항성 결정 요인의 범위를 크게 확장하고 컴퓨터 방법을 통해 잠재적으로 새로운 ARG를 조기에 발견할 수 있음을 보여줍니다.

항생제 내성은 병원균들 사이에 계속 확산되어 세균 감염을 치료하고 예방하는 데 있어서 항생제의 유용성을 돌이킬 수 없을 정도로 감소시킬 위험이 있습니다1. 내성은 일반적으로 미생물이 수평적 유전자 전달을 통해 이동성 항생제 내성 유전자(ARG)를 획득할 때 발생합니다2. 이 과정은 일반적으로 접합 플라스미드 및 삽입 서열과 같은 이동 유전 요소(MGE)에 의해 촉진되며, 이는 ARG가 충분한 선택 압력 하에서 공동체의 박테리아 세포 간에 빠르게 전파될 수 있게 합니다3,4. 병원체는 새롭고 종종 더 효율적인 ARG5,6의 축적을 통해 지속적으로 저항력이 높아지고 있습니다. 그러나 이러한 지속적인 유전자 전달 뒤에 있는 진화 과정에 대한 지식이 부족하여 효과적인 예방 조치를 실행하기가 어렵습니다.

아미노글리코사이드는 임상적 내성이 증가하고 있는 중요한 종류의 항생제를 구성합니다7,8. 이들 화합물은 주로 그람 음성 박테리아(예: Enterobacteriaceae)에 의한 감염 치료제로 임상적으로 사용된 오랜 역사를 가지고 있지만 특정 그람 양성 병원체(예: 다제 내성 결핵균)에 대한 2차 치료제로도 사용되었습니다9, 10. 아미노글리코사이드에 대한 내성은 여러 메커니즘과 연관되어 있으며, 아미노글리코사이드 변형 효소(AME)에 의한 약물 불활성화는 임상 환경에서 가장 일반적입니다11,12. AME 메커니즘 중에서 가장 풍부한 것은 아미노글리코사이드 아세틸트랜스퍼라제(AAC)와 아미노글리코사이드 포스포트랜스퍼라제(APH)입니다. AAC는 위치 1(AAC(1)), 2'(AAC(2')), 3(AAC(3)) 또는 6'(AAC(6'))에서 아미노글리코사이드를 아세틸화함으로써 작용합니다. 이러한 효소의 대부분은 대부분의 AAC(3) 효소17 및 잠재적으로 어떤 서열도 공개적으로 이용 가능하지 않은 AAC(1) 효소를 제외하고 대규모 GCN5 관련 N-아세틸트랜스퍼라제(GNAT) 단백질 계열에 속합니다. 반면, APH는 위치 2''(APH(2'')), 4(APH(4)), 3'(APH(3')), 3''(APH(3')에서 인산화를 사용합니다. ')), 6(APH(6)), 7''(APH(7'')) 또는 9(APH(9))는 아미노글리코사이드를 비활성화합니다. APH의 기원은 명확하지 않지만 구조적 유사성으로 인해 Mph 마크로라이드 포스포트랜스퍼라제 및 진핵생물 단백질 키나제(예: cAMP 의존성 단백질 키나제 cAMP)와 진화 역사를 공유한다는 가설이 세워졌습니다18,19. AME 중에서 AAC는 현재까지 보고된 APH의 39개 유전자 서열과 비교하여 ResFinder20에 존재하는 86개의 유전자 서열로 알려진 가장 높은 다양성을 가지고 있습니다. 그러나 이들 효소의 전체 다양성은 아직 알려지지 않았습니다.

인간, 동물 및 외부 환경에 존재하는 박테리아 공동체는 다양한 ARG를 유지하는 것으로 알려져 있습니다. 여기에는 AME를 암호화하는 유전자가 포함되며 유전자가 병원체로 모집될 수 있는 저장소를 구성합니다. 대부분의 ARG의 최근 기원은 아직 알려지지 않았으며, 이는 현재 서열 저장소에서 아직 잘 표현되지 않은 종에서 동원되었을 가능성이 있음을 시사합니다. 결과적으로, 새롭게 출현하는 ARG는 병원균에 널리 퍼진 후에 확인되는 경우가 많으며 따라서 상당한 임상 문제를 구성합니다. 예를 들어, 베타-락타마제 NDM-1은 원래 2008년 인도에서 획득한 폐렴간균 감염에서 발견되었지만26 이미 2009년까지 이 유전자는 인도, 파키스탄, 방글라데시 및 영국의 진료소에서 자주 발견되었습니다27. 이러한 급속한 출현은 NDM-1이 발견되기 전에 병원균에 의해 일반적으로 운반되었음을 시사합니다. 마찬가지로, 2015년 중국의 공생 및 임상 분리주에서 처음 관찰된 플라스미드 코딩 콜리스틴 저항성 결정인자 MCR-1은 발견 당시 두 대륙에 걸쳐 최소 16개국에 존재했습니다28,29. 새로운 저항성 유전자의 출현을 막을 수 없으면 환자의 이환율과 사망률이 증가할 뿐만 아니라 의료 비용도 증가하게 됩니다30. 실제로, 병원 병동에서 NDM 운반 박테리아의 단일 발생으로 인한 비용은 미화 100만 달러 정도인 것으로 추산됩니다31. 기존 및 미래 항생제의 효능을 보호하려면 신흥 ARG를 초기 단계에서 식별하는 것이 이상적으로 필요합니다. 이를 통해 유전자 특이적 진단이 가능해지고 표적 감염 통제 및 감시와 같은 대응 조치의 구현이 촉진되어 추가 확산을 제한할 수 있습니다.