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Apr 23, 2024

CSF1R은 정신분열증을 조절합니다

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 286(2023) 이 기사 인용 30 액세스 1 Altmetric Metrics 세부 정보 Microglia는 인간과 동물 모델 모두에서 스트레스와 불안을 조절하는 것으로 알려져 있습니다.

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 286(2023) 이 기사 인용

30 액세스

1 알트메트릭

측정항목 세부정보

소교세포는 인간과 동물 모델 모두에서 스트레스와 불안을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 정신사회적 스트레스는 정신분열증 발병의 가장 흔한 위험 요소입니다. 그러나 미세아교세포/뇌 대식세포가 정신분열증에 어떻게 기여하는지는 잘 확립되어 있지 않습니다. 우리는 소교세포/대식세포에서 발현되는 이펙터 분자가 스트레스 감수성 조절을 통해 정신분열증에 관여한다는 가설을 세웠습니다.

우리는 평가된 스트레스 인식을 통해 첫 번째 에피소드 정신분열증(FES) 환자(n = 51)와 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군(HC)(n = 46)의 코호트를 모집했습니다. 혈액 RNA 염기서열분석(RNA-seq)과 뇌자기공명영상을 실시하고 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)의 혈장 수준을 측정했습니다. 또한 불안 행동 및 소교세포 생물학에 대해 CSF1R 억제제(CSF1Ri)(n = 9 ~ 10/그룹)와 결합된 만성 예측 불가능한 스트레스(CUS)의 마우스 모델을 연구했습니다.

FES 환자는 인지된 스트레스 척도(PSS, p < 0.05)에서 더 높은 점수를 보였고, 혈액 CSF1R mRNA(FDR = 0.003) 및 단백질(p < 0.05) 수준이 낮았으며, 상부 전두엽 및 해마옆이랑의 부피가 더 적었습니다(둘 다 FDR < 0.05) HC보다. 혈액 RNA-seq에서 CSF1R과 관련하여 차별적으로 발현된 혈액 유전자는 뇌 발달과 관련이 있었습니다. 중요하게도, CSF1R은 FES 환자가 아닌 HC에서 PSS(p < 0.01)와 상전두엽의 부정적인 연관성을 촉진했습니다. CUS와 유사하게 마우스 CUS+CSF1Ri 모델에서 CSF1Ri는 불안을 강화했습니다(둘 다 p < 0.001). CUS-CSF1Ri 치료 후 뇌 혈관 신생 및 CD31+ 혈관 강도에 대한 유전자가 약화되었습니다. 더욱이, CSF1Ri는 혈관병접 미세아교세포/대식세포를 우선적으로 감소시키고 미세아교세포/대식세포 형태학적 변화를 유도했습니다(모두 p < 0.05).

소교세포/대식세포 CSF1R은 정신분열병 관련 스트레스와 뇌 혈관신생을 조절했습니다.

동료 검토 보고서

정신분열증은 일반적으로 유전적 소인이 있는 개인에 대한 환경적 모욕으로 인해 발생하는 복잡한 신경 발달 장애이며[1], 이는 동물 모델에서 반복될 수 있습니다[2]. 심리사회적 스트레스 요인은 정신분열증의 증상을 유발하거나 악화시키는 것으로 나타났으며[3, 4], 고조된 스트레스 반응은 일반적으로 정신분열증 환자[5, 6]와 설치류[7] 모두에서 정신병 발병에 선행합니다.

피질 및 관련 변연계 구조의 영양 장애는 정신분열증 환자[8,9,10]와 만성 정신사회적 스트레스의 동물 모델[11] 모두에서 자주 관찰됩니다. 스트레스에 의해 유발된 뇌 변화의 근간을 이루는 신경생물학적 기질에는 다양한 뇌 구조 전반에 걸쳐 손상된 신경 투영과 강화된 국소 소교세포/성상교세포 매개 신경염증이 포함될 수 있습니다[13, 14].

Glia는 뇌의 구조적, 기능적 연결성을 위한 중요한 조절자입니다. 게다가, 경계선/장벽 관련 대식세포는 또한 정상적인 성인 뇌에서 중요한 세포 감시 장치를 구성합니다[15]. 이들의 과잉 활성화는 시냅스 가지치기를 강화하고 혈관 신생 및 신경 발생을 예방하며 신경 및 수초 손실을 유발할 수 있습니다 [16,17,18]. 그럼에도 불구하고, 면역 세포, 특히 소교세포는 신경 보호 기능을 통해 뇌 항상성에 유익하며 다른 사람들과 생쥐에서 입증된 것처럼 스트레스 적응에 기여할 수 있습니다[19, 20].

콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)는 소교세포와 단핵구를 포함한 골수 세포의 발달과 기능에 중요한 수용체 티로신 키나제입니다[21]. CSF1R 기능 상실 돌연변이가 있는 인간 대상체와 Csf1r-/- 마우스 모두 수명 단축, 소교세포 및 대식세포의 상실, 신경발달 이상을 나타냅니다[22, 23]. CSF1R(CSF1Ri)의 유전적 또는 약리학적 억제는 성인 동물에서 총체적인 행동 변화를 일으키지 않았지만[24], 최근 연구에서는 Csf1r 일배체 결핍이 생쥐에 대한 불안을 유발한다는 것이 입증되었습니다[25]. CSF1Ri에 의해 유도된 소교세포 절제는 공포 학습 및 기억을 향상시키는 반면[26, 27] 소교세포 재증식은 반복적 행동과 사회적 결함을 교정했습니다[28, 29]. 더욱이, CSF1은 만성 예측 불가능한 스트레스(CUS) 후에 생쥐의 우울증과 유사한 행동을 개선했습니다[30]. 만성 정신분열증 환자의 사후 뇌에서 CSF1R이 낮은 것으로 보고되었습니다 [31,32,33]. 그러나 정신사회적 스트레스와 관련하여 정신분열증에서 CSF1R의 정확한 역할은 불분명한 상태로 남아 있습니다.